Дилтиазем является одним из наиболее часто назначаемых врачами всего мира средств из группы антагонистов кальция (блокаторов кальциевых каналов). Поэтому существует большое количество коммерческих препаратов дилтиазема, что создаёт определенные трудности оптимального выбора из них врачом. В обзоре подвергнуты анализу фармакокинетические и фармакодинамические параметры дилтиазема, перечислены основные лекарственные взаимодействия, побочные реакции и противопоказания. На основании данных 23 литературных источников последних лет, содержащих результаты, полученные в клинике, обращается внимание на необходимость применения для лечения артериальной гипертензии исключительно препаратов пролонгированного действия. С точки зрения фармакоэкономики (параметр «стоимость-эффективность» и коэффициент затратной эффективности) оптимальным является использование препарата Алтиазем РР.

Дилтиазем, представитель антагонистов кальция группы бензотиазепинов находится в арсенале клинической медицины с конца 70-х годов и представлен на рынке рядом препаратов, включая пролонгированные (ретардные) формы.

Механизм действия Дилтиазема

Ионы кальция через так называемые медленные кальциевые каналы обеспечивают

  • деполяризацию (возбуждение) гладкомышечных клеток сосудов;
  • деполяризацию (наряду с ионами натрия, поступающими через быстрые каналы) клеток миокарда;
  • автоматизм и проводимость в синусовом и атриовентрикулярных узлах.

Соответственно при блокаде этих кальциевых каналов будут наблюдаться эффекты, противоположные эффектам деполяризации. Расширение артериол вызывает снижение периферического сопротивления сосудов, что и является главным механизмом гипотензивного действия дилтиазема. Величина гипотензивного эффекта пропорциональна степени гипертензии, т. е. у гипертоников давление снижается, а у нормотоников наблюдается лишь незначительное снижение артериального давления.

При этом, при расширении коронарных артерий повышается снабжение кислородом миокарда.

Уменьшение автоматизма и проводимости в синусовом и атриовентрикулярных узлах обычно проявляется замедлением частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Фармакокинетика

Дилтиазем хорошо всасывается из ЖКТ, подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения, что снижает его биодоступность примерно до 40% по сравнению с биодоступностью при внутривенном введении. Это вещество метаболизируется в печени и только в незначительном количестве (2-4%) выделяется в неизменённом виде с мочой. Вещества, ингибирующие или индуцирующие микросомальные ферменты печени, будут, соответственно, изменять и количество дилтиазема в организме. Дилтиазем на 70-80% связан с белками плазмы крови, причём его связывание не нарушается одновременным приёмом дигоксина, гидрохлортиазида, пропранолола, фенилбутазона, индометацина, салициловой кислоты и варфарина. Период полувыведения из плазмы крови дилтиазема короткого действия составляет примерно 3–4.5 ч. У препаратов пролонгированного действия ТЅ удлиняется до 14.7 ч (препарат Алтиазем РР). Дезацетилдилтиазем (10-20% от исходной дозы дилтиазема) является активным метаболитом (25-50% фармакологической активности дилтиазема). При циррозе печени как ТЅ, так и AUC дилтиазема увеличиваются, что необходимо учитывать для корректировки в сторону уменьшения дозы дилтиазема. Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры дилтиазема. Дилтиазем, подобно большинству антагонистов кальция, подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения при приёме внутрь и имеет непродолжительный период полувыведения и невысокую биодоступность (около 33-44%). Максимальная концентрация дилтиазема в плазме крови наблюдается примерно через 3-4 ч.

После попадания в кровь дилтиазем примерно на 80% связывается с белками плазмы, что создаёт возможность лекарственных взаимодействий из-за конкуренции за связь с белками (например, с непрямыми антикоагулянтами, фенитоином и др.).

Метаболизм дилтиазема протекает в печени, причём основной метаболит (дезацетилдилтиазем) также фармакологически активен. При нарушении функции печени (при циррозе) период полувыведения удлиняется. Выводится дилтиазем преимущественно с желчью (примерно 60%). С мочой выводится, главным образом, в виде метаболитов 36-39.5% вещества. При почечной недостаточности не наблюдается существенных изменений периода полувыведения дилтиазема.

Показания к применению Дилтиазема

Дилтиазем применяется для лечения артериальной гипертензии, в качестве антиангинального средства (профилактика приступов стенокардии, включая вазоспастическую), в качестве антиаритмика при суправентрикулярных тахиаритмиях и при болезни Рейно.

Побочные реакции.

Дилтиазем относится к лекарствам с хорошей переносимостью, и частота побочных реакций не превышает 6%, составляя, в среднем, примерно 3%. Как и у других лекарств, некоторые побочные эффекты являются продолжением его фармакологического действия (чрезмерная гипотензия, брадикардия, атриовентрикулярные блокады). Наиболее частые (3-6% пациентов) побочные реакции: головная боль, головокружение, брадикардия, атриовентрикулярная блокада 1-й степени, реже (1.5-3% пациентов): отёчность лодыжек (она связана с повышением гидростатического давления и выхода жидкости в окружающие ткани), тошнота, запоры, чувство усталости, бессонница.

Противопоказания и предосторожности

При наличии артериальной гипертензии дилтиазем противопоказан:

  • при синдроме слабости синусового узла;
  • при атриовентрикулярной блокаде II и III степени (кроме пациентов с кардиостимулятором);
  • при остром инфаркте миокарда и застойных явлениях в лёгких (подтвержденных рентгенографически при поступлении в больницу);
  • при сердечной недостаточности с низким ударным объёмом;
  • при синдроме WPW;
  • при тяжелых нарушениях функции печени.

Из-за однонаправленного действия на сердечный автоматизм и проводимость (повышенного риска сердечных блокад), дилтиазем не рекомендуется применять (особенно у пожилых больных) в сочетании с бета-блокаторами и сердечными гликозидами. Действие дилтиазема усиливается на фоне применения циметидина (ингибитора микросомальных ферментов), а угнетение сократимости сердца дилтиаземом усиливается ингаляционными общими анестетиками. Дилтиазем следует отменить при наличии стойкой аллергической сыпи. Дилтиазем относится к веществам категории С (т. е. безопасность при беременности неизвестна: опыты на животных продемонстрировали нарушения при беременности, однако исследования у людей не проводились) и не рекомендуется при кормлении грудью.

Применение дилтиазема при артериальной гипертензии

Как и другие представители группы антагонистов кальция, дилтиазем считается препаратом выбора у больных с артериальной гипертензией, имеющих противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов и диуретиков. Применение дилтиазема в кардиологии подчиняется общей тенденции – постепенному исчезновению короткодействующих препаратов из группы антагонистов кальция из клинического употребления.

Так, в США в 2003 году из четырёх препаратов дилтиазема не применялось ни одного короткодействующего. У дилтиазема не отмечены нарушения суточного ритма артериального давления,рефлекторная тахикардия и ортостатическая гипотензия. Известно, что эффективность веществ из группы антагонистов кальция при артериальной гипертензии примерно одинакова, однако дилтиазем переносится лучше других веществ, в частности, не вызывая типичную для дигидропиридиновых производных тахикардию. По этой причине он считается препаратом выбора из антагонистов кальция при артериальной гипертензии. При длительном применении дилтиазем вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка сердца. При более тяжелых проявлениях артериальной гипертензии рекомендуются комбинации дилтиазема с другими гипотензивными средствами, особенно с диуретиками и ингибиторами АПФ. При сочетании его с бета-адреноблокаторами и у больных с сердечной недостаточностью требуется крайняя осторожность, т. к. может быть утяжеление сердечной недостаточности и серьёзные нарушения внутрисердечной проводимости. Наряду с верапамилом, дилтиазем считается препаратом выбора из группы блокаторов кальциевых каналов при наличии у пациентов в анамнезе предсердной тахикардии и мерцательной аритмии. На фармацевтическом рынке существует ряд препаратов дилтиазема как кратковременного, так и длительного действия. Как указывалось выше, дилтиазем кратковременного действия в принципе не годится для лечения артериальной гипертензии. Напротив, препараты длительного действия обеспечивают длительный и стабильный уровень препарата в крови. Пролонгированные препараты дилтиазема особо рекомендуются пациентам с артериальной гипертензией, у которых коморбидными состояниями являются стенокардия: хроническая стабильная или вазоспастическая. Длительное действие таких препаратов, удобное для пациентов (приём препарата 1-2 раза в день), и отсутствие противопоказаний к физической работе являются факторами повышения качества жизни пациента. Пролонгированные препараты дилтиазема назначаются 2 раза в день, препарат Алтиазем РР допустимо использовать 1 раз в день для поддерживающего лечения артериальной гипертензии. Согласно недавним исследованиям, с точки зрения фармакоэкономики, для лечения артериальной гипертензии Алтиазем РР является одним из самых лучших современных гипотензивных препаратов на фармацевтическом рынке. Причиной является его превосходство над остальными гипотензивными средствами (он уступал только препарату Тенолол (Атенолол), превосходя амлодипин и пролонгированный препарат нифедипина) по параметрам «стоимость-эффективность» и коэффициенту затратной эффективности. Это даёт основание считать пролонгированные препараты дилтиазема, в частности, Алтиазем РР, одними из средств выбора для моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии любой стадии.