Наличие сочетанной легочно-сердечной патологии является одной из особенностей в структуре заболеваемости людей среднего и пожилого возраста. Согласно концепции «дистропии болезней», наличие определенной болезни часто исключает появление другой. В качестве примера ранее приводилось взаимоисключающее действие хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС).

Однако появление новых методов исследования позволило установить, что ХНЗЛ не только сочетаются с ИБС,а могут рассматриваться как фактор риска ее развития.

Особенностью проявлений ИБС, протекающей на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), является не всегда типичная клиническая симптоматика. Основные варианты ее течения:

  • стенокардитический;
  • бронхообструктивный;
  • безболевой.

В качестве клинического эквивалента ишемии миокарда рассматривается и одышка. Наиболее распространенной симптоматикой ИБС при ХОБЛ являются стабильная стенокардия напряжения и нарушения ритма сердца.

В развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ имеет место общность этиопатогенетических факторов, главную роль среди которых занимают дисфункция артериального эндотелия, воспаление и оксидативный стресс. Доказано, например, что активное и пассивное курение повышает риск развития не только ХОБЛ,но и коронарной болезни сердца. Сигаретный дым негативно влияет на ангиогоенез эндотелия артерий при ХОБЛ, что ведет к возникновению кардиальной патологии, в том числе развитию атерогенных и тромботических осложнений.

Эндотелий – монослой пограничных клеток междукровью и мышечным слоем сосудов. Эндотелиальные клетки сосудов выполняют функции транспортного барьера, участвуют в фагоцитозе, регуляции многих биологически активных субстанций. Эндотелиоциты продуцируют три мощные вазодилатирующие (простациклин, эндотелий гиперполяризующий фактор, эндотелий расслабляющий фактор (ЭРФ)) и вазоконстрикторные (тромбоксан, эндотелин-1, простагландин Н2, эндоперекиси) субстанции. Основная роль в вазодилатации принадлежит ЭРФ, действующим производным которого является оксид азота (NО).

Оксид азота синтезируется из аргинина под влиянием трех NО-синтаз: эндотелиальной, макрофагальной инейрональной. NО, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает не только сосудорасширяющим действием, но и ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, проявляет прямое бронходилатирующее действие. Макрофагальный NО участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микробов, увеличивает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Развитие гипоксии в организме также снижает синтез NО.

Нарушение нормального функционирования эндотелия получило название «эндотелиальной дисфункции»(ЭД). Основная роль в механизме его развития – окислительный стресс, продукция мощных вазоконстрикторов,а также цитокинов и фактора некроза опухолей- (ФНО),подавляющих продукцию оксида азота. А гиперхолестеринемия, ишемия, АГ, гомоцистеинемия, курение, вирусная инфекция, повреждая сосудистый эндотелий, снижают биодоступность NO. И хотя механизмы этих процессов до конца не изучены, известно, что это может вызвать повреждения клеточных мембран, нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, нейроэндокринные изменения, дефицит L-аргинина (LA), ускоренную инактивацию оксида азота, особенно при высоком уровне свободных кислородных радикалов, избыточной продукции вазоконстрикторов. Согласно последним представлениям, ЭД как раз и характеризуется снижением биодоступности NO и/или дисбалансом продуцируемых эндотелием вазодилататорных и вазоконстрикторных факторов. Кроме того, при ЭД усиливаются синтез и секреция молекул адгезии (селектины, интегрины, иммуноглобулины).

При кардиореспираторной патологии, особенно при ее обострении, реакции свободно радикального окисления усиливаются, что приводит к повышенному метаболизму свободного NO, возможно, за счет связывания его с супероксидным радикалом и образованием пероксинитрита – мощного окислителя. Все это свидетельствует о большой роли ЭД в патогенезе прежде всего ИБС. Так, установлено, что возобновление поступления молекулярного кислорода в очаг ишемии вызывает резкий рост генерации кислородных радикалов, который в сочетании с истощением антиоксидантной защиты таит в себе угрозу для эндотелия сосудов. Кислородные радикалы снижают биодоступность NO, уменьшают его синтез, что может быть обусловлено локальным дефицитом LA . Причиной снижения биодоступности NO нередко может быть и нарушение его выделения из пораженного атеросклерозом эндотелия.

Установлено, что эндотелий зависимая дисфункция у больных ИБС с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ) наиболее часто развивалась на фоне одновременного повышения уровня вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижения активности каталазы, антиоксидантной активности крови. Особенно выраженная активация ПОЛ, ускоренная инактивация NO наблюдалась у курильщиков.

В последнее время активно исследуется роль NO и в патогенезе болезней легких. Показано, что дисфункцияэндотелия при ХОБЛ проявляется уменьшением вазодилатации, что может быть обусловлено как снижением освобождения ЭРФ, так и уменьшением восприимчивости сосудистых гладких мышц к этой субстанции.

При длительной гипоксии эндотелиальные функции релаксации снижаются, что служит причиной сужения сосудов легких и возникновения легочной гипертензии. Оксид азота при ХОБЛ определяет особенно высокую оксидативную активность в нижних отделах дыхательных путей, так как индуцибельная NO- синтаза экспрессируется в основном при их воспалении. Установлено, что ингаляции NО у больных с дыхательной недостаточностью и легочной гипертензией, снижая давление в легочной артерии, увеличивают парциальное давление О2 на 30%, снижают легочное сосудистое сопротивление. Поэтому модуляторы NO, т.е. ингибиоры NO-синтазы и доноры NO, могут оказаться весьма полезными при лечении ХОБЛ.

Зарубина Е.Г. и соавторы проводили исследование эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса с помощью ультразвука у пациентов с ХОБЛ в стадии обострения и ИБС. Было установлено, что прирост NO и ЭЗВД у больных с сочетанной патологией был меньшим в сравнении с группой только с ХОБЛ и группой с ИБС.

О дисфункции эндотелия у больных ХОБЛ свидетельствует также повышение количества десквамированных эндотелиоцитов в крови, взаимосвязь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации (ЭЗВД) легочных артерий in vitro с нарушением синтеза и/или высвобождения NO у больных терминальной стадией ХОБЛ с явлениями гипоксемии, увеличение артериальной ригидности.

Следующим общим звеном патогенеза ИБС и ХОБЛ является воспаление. Атеросклероз (АС) в настоящее время часто рассматривается не только как заболевание, связанное с нарушением липидного обмена, но и как вялотекущее хроническое воспаление сосудистой стенки. На сегодняшний день лучше всего при АС изучена патогенетическая роль СРБ, как основного маркера воспаления. Так, установлено, что одна из его фракций способна активировать систему комплемента, повреждающую сосуды и миокард. Она действует через различные патогенные механизмы: стимуляцию, агрегацию и дегрануляцию нейтрофилов, усиление продукции тканевого фактора и прокоагулянтов, способствующих тромбообразованию. Чаще всего СРБ способен активировать комплемент после связывания с лигандами, которыми могут являться и липопротеины. Отмечена защитная роль оксида азота при ИБС, проявляющаяся ингибицией синтеза эндотелиоцитами межклеточных (ICAM-1) и поверхностных (VCAM-1) молекул адгезии, что снижает адгезию и миграцию лейкоцитов, контролируя процессы воспаления в сосудистой стенке.

Но особенно важна роль системного воспаления при ХОБЛ. Показано, что различные цитокины (ИЛ-1,ФНО и др.) изменяют структуру и функции эндотелиальных клеток. Установлена связь между повышением уровня СРБ, рассматриваемого как маркер системного воспаления, и нарушением эндотелий зависимой вазодилатации эндотелия, а также между ФНО, нарушением экспрессии адгезивных молекул и развитием ЭД у больных ХОБЛ. Известно, что ХОБЛ характеризуется повышением не только уровня СРБ, но и провоспалительных цитокинов как в стадии обострения, так и ремиссии. Их синтез вызывает мобилизацию и активацию лейкоцитов в периферической крови, что, в свою очередь, может привести к разрыву атеросклеротической бляшки, вазоконстрикции и тромбообразованию, обострению ИБС.

Воспаление при ХОБЛ носит преимущественно нейтрофильный характер. В норме вся популяция зрелых нейтрофилов делится на циркулирующий пул и краевой, находящийся в основном в венулах легких. Под влиянием воспалительных медиаторов усиливается экспрессия адгезивных молекул на поверхности эндотелия, что ведет к прилипанию нейтрофилов к сосудистой стенке и миграции их через пространства между эндотелиальными клетками. Скорость преодоления нейтрофилом капиллярного ложа зависит от его способности изменять форму. Например, при курении деформабельность нейтрофилов снижается. Задержанные в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что также создает условия для их патогенного действия. Кроме того, сами процессы адгезии, агрегации сопровождаются усилением окислительного метаболизма и генерацией активных форм кислорода (АФК).

Нейтрофилы обладают как поглотительной, так и ферментативной активностью. Основную роль в разрушении структуры легкого при ХОБЛ отводят способности фагоцитов генерировать активные формы кислорода и высвобождать протеолитические ферменты (эластазу и коллагеназу), которые вызывают деструкцию протеинов легочного матрикса и развитие эмфиземы, усиливают приток нейтрофилов в легкие.

В развитии ХОБЛ некоторые авторы указывают и на роль наследственной неполноценности бронхиальной системы, снижение фагоцитарной функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов. Уменьшение числа макрофагов, способных к завершенному фагоцитозу, наблюдается особенно при обострении ХОБЛ, что свидетельствует и о снижении активности кислород-зависимой бактерицидной системы. Развивается так называемая «дисфункция фагоцитоза», которая проявляется снижением и фагоцитарного индекса (ФИ), и фагоцитарного числа (ФЧ), НСТ-теста. Этому способствует угнетающее воздействие гнойного воспаления, подавление бактериями и продуктами их жизнедеятельности функциональной активности макрофагов и нейтрофилов. Недостаточная функциональная активность нейтрофилов, в свою очередь, ведет к обострению хронических заболеваний легких, снижению поглотительной способности нейтрофилов крови, их спонтанной миграции, накоплению фагоцитирующих клеток в очаге воспаления. Снижение поглотительной способности фагоцитов может определяться повреждающим действием реактивных форм кислорода, что, в свою очередь, приводит к превалированию разрушительной функции нейтрофилов над защитной. По мнению Кокосова А.Н., частая стимуляция микробными и вирусными агентами может приводить к появлению долгоживущих нейтрофилов, обладающих агрессивными свойствами.

Установлена недостаточность бактерицидных функций лейкоцитов, рефрактерность нейтрофилов и макрофагов к действию цитокинов (ИЛ-1, ИФ, ФНО). Отмечают значительное повышение фактора некроза опухолей у больных ХОБЛ, который является маркером нейтрофильного воспаления и мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов.

Одну из основных ролей в патофизиологии ХОБЛ и ИБС играет оксидативный стресс. Отмечено, что в период рецидива ХОБЛ уже на более ранних стадиях заболевания повышается уровень антиоксидантных ферментов наряду с повышением ПОЛ.

Липиды являются одним из субстратов для свободно радикальных реакций. В результате окисления жирных кислот образуются гидроперекиси, которые затем метаболизируются во вторичные – малоновый диальдегид (МДА) и третичные перекисные окисления липидов(ПОЛ). При стенокардии, например, развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузиями миокарда сопровождается значительной активацией свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровь, кроме того, снижается антиоксидантная защита крови. Выраженная активация процессов свободнорадикального окисления и следующая за ним реакция тканей и систем организма получила название оксидативного стресса, который инактивирует генерируемый эндотелием оксид азота. Усугубление дефицита NO ведет к развитию осложнений ИБС и АГ (инфаркта, инсульта и др).

Ключевую роль и в патогенезе ХОБЛ играют активные формы кислорода (АФК). АФК, образуемые фагоцитами, обладают антибактериальными, антипаразитарными, противоопухолевыми свойствами. При патологических состояниях дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты способствует развитию оксидативного стресса. Особенно значительное количество свободных радикалов (NО, диенов, олефинов) содержится в табачном дыме. Эти радикалы короткоживущие, а потому и высокореактивные. Примечательно, что у курильщиков выявлены более низкие уровни NО в легких, чем у некурящих. Возможно, это связано с торможением NО-синтазы по типу обратной связи, так как при курении образуются очень высокие конценрации NО.

Активные радикалы кислорода, в том числе и табачного дыма, стимулируют выработку эластазы, разрушающей эластин, коллаген, протеогликаны и бронхиальный эпителий.

Важным источником АФК являются фагоцитирующие клетки, действие которых также усиливается присутствующими микроорганизмами. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток, приводящая к изменениям окислительного метаболизма – увеличению проницаемости клеточной мембраны, резкому возрастанию потребления кислорода с образованием супероксида. Этот феномен получил название «респираторного взрыва». Функциональная активность фагоцитирующих клеток во многом обусловлена их способностью генерировать АФК. Показано,что бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический – действием на объекты, расположенные снаружи, и осуществляется посредством выброса АФК из клетки.

Некоторые авторы наблюдали низкую продукцию АФК в крови, что может привести к развитию персистирующего воспаления у больных ХОБЛ, а Соодаева С.К. (Москва, 2000) указывает на вероятность следующей последовательности окислительных реакций при активации фагоцитирующих клеток. Стимулированный фагоцит начинает продуцировать супероксид (О2-), который дисмутирует с образованием пероксида водорода(Н2О2).

Супероксид и пероксид водорода принимают участие в модификации макромолекул белков, липидов, нуклеиновых кислот как чужеродных, так и собственных, что ведет к появлению хемоаттрактантов, увеличивающих миграцию фагоцитов, и в очагах воспаления может сформироваться порочный круг.

Таким образом, развитие ишемической болезни сердца на фоне ХОБЛ можно считать в некоторой мере закономерным. Установлена общность этиопатогенетических факторов, в том числе нарушение функции эндотелия, повышение адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, продукции активных форм кислорода и т. п., что необходимо учитывать и в диагностике, и в комплексном лечении данных заболеваний.